成核控制技术在冻干过程中的应用

  预冻阶段主要是样品中的溶剂（多数情况下是水）凝固，形成冰，从溶质中分离出来；主干燥阶段主要是将预冻阶段形成的冰通过升华的方式去除，也是整个冻干过程中最长的一个阶段；次级干燥是利用扩散和解吸附的原理进一步去除未冻结的水分。

  1. 它决定了样品的形态，进而决定一次干燥和二次干燥产品的性能；2. 极大地影响产品的物理化学性质（如成分的结晶）；

  2. 二次成核：冰核向冰晶的生长（“结晶”）；结晶的放热事件停止了二次成核；

  3. 最终固化：通过层板冷却的小瓶底部向顶部行进，是一个缓慢的过程，热量一定要通过已经固化的基质和小瓶的底部传递到层板，当继续冷冻浓缩，直到达到Tg’，玻璃态的高粘度基质阻止了水的进一步结晶。

  在这个过程中我们一般会面临一个问题，一次成核是一个随机和自发的过程，整个批次样品的成核会发生在一定的温度和时间范围内（样品成核温度相差约9.1℃，全部成核经历的时间大约47min）（见图2），这种不同跟样品所处的环境条件以及降温速率有关。

  50 mg/mL Sucrose; 10 mL Vial; 3 mL Fill Volume

  6. 放大：成核温度降低1°C（较低的过冷度），初级干燥时间缩短约3%。这种预冻行为的可变性是工艺放大化转移面临的一个严重的问题，通常我们大家可以通过退火来改善同一批次样品的孔径大小分布，来减少批次内和批次之间冰晶形态的差异，提高样品的均一性。退火是一种很成熟并且已被普遍接受和认可的用于冻干过程中改产产品均一性的一种方法，最佳的退火温度（在样品的Tg’和Te之间）和时间（几小时到6h不等）也应该要依据不同的配方产品做摸索来决定，然而，退火也并不是适用于所有的样品，有一些时候，退火可能反而会起到不好的作用，如加剧产品的降解，因此就需要对具体的工艺及储存稳定性进行详细的研究，退火也需要谨慎使用。

  1. 产品腔体中的气体在卸压的过程中经历了膨胀会冷却，冷却的气体接触到亚稳态的液体样品表面，诱导成核；

  这种办法能够使整批样品在瞬间成核（几秒的时间），形成高度均匀的冰晶尺寸，但要耐压的产品腔才能轻松实现，并且价格昂贵。

  各种成核技术各有优缺点，不管是哪种成核技术，应用在制药行业，第一步是要维持产品的无菌性，系统的完整性，另外需要仔细考虑其适用性、有效性，针对具体产品的价值性等。

  ●   经过成核控制或退火处理，在一次升华过程中具有较小的升华阻力（图4）；

  ●   成核控制或退火处理检测到的产品升华界面的温度较低，这是由于升华阻力较小导致的，这样做才能够设置更高的层板温度，进而提高升华速率，缩短干燥时间（图5）；

  ●   在主干燥过程中，使用热电偶产品温度探头检测到的产品温度中，成核控制或退火处理获得的产品温度较低（图6）；

  ●   成核控制能轻松的获得较大的冰晶结构，有利于一次干燥，但是反过来产品具有较小的比表面积，不利于二次干燥水分的去除，因此具有相对高的残留水分，需要调整二次干燥的条件来优化（图8）。

  成核控制除了可提升冻干效率，改善产品均一性外，经过研究之后发现，它还在改善某些产品的性能及外观方面拥有非常良好的效果，如解决产品表面结壳，产品开裂或萎缩，裂瓶，缩短复水时间，提升产品稳定性等，成核控制技术对于冻干工艺及产品的潜在优势也在不断地探索和进一步研究中，最终的效果能够准确的通过不同的样品通过具体的实验来验证。

  ATS SP Scientific提供的Lyostar冻干机仅需运行一个遁环即可自动摸索和开发冻干工艺。结合冻干PAT技术使漫长复杂的工艺摸索变得简单快捷有效。

  PAT技术——Smart 全自动工艺开发技术，Controlyo®控制成核技术，TDLAS实时水蒸汽测量技术。

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